弥漫型胃癌的治疗

胃癌（GC）是我国最常见的消化道恶性肿瘤，预后较差，5年总体生存率为35.1%。根据国际癌症研究机构的统计数据，2020年全世界胃癌新发病例约 108.9万例，居恶性肿瘤发病人数的第5位。2020年全世界因胃癌死亡病例约76.9万例，居恶性肿瘤死亡人数的第 4 位，其中 43.9% 发病病例和 48.6% 死亡病例发生在中国 。

其中，腺癌是最常见的GC类型。根据Lauren分类，胃腺癌被归类为分化良好的肠型胃癌（IGC）、低分化的弥漫型胃癌（DGC）及混合型胃腺癌。

(资料图片)

有研究发现在早发型胃癌中，弥漫型胃癌的发病率是肠型胃癌的两倍。随着研究逐渐深入，IGC发病率逐年下降；然而由于发病机制仍不清晰，DGC的发病率仍呈现上升趋势。与IGC相比，DGC发病早、预后差、疾病进展迅速、具有家族遗传性。

弥漫型胃癌发病机制

早期DGC的内镜治疗

早期发现胃癌并及时治疗可提高患者生存率，根据2022年中国抗癌协会（CACA）胃癌整合诊治指南，对于淋巴结转移可能性极低的早期胃癌（EGC），可以用内镜切除术治疗。内镜治疗的扩大适应证为直径≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌。

EGC内镜切除主要有两种方式：内镜黏膜切除术（EMR）和内镜黏膜下剥离术（ESD）。在一项非同期、长期的随访研究中，71例经内镜诊断为EGC但未手术切除或EGC诊断后手术延迟≥6个月的患者，5年进展成晚期胃癌的风险为63.0%，EGC早期切除可较好预防GC进一步发展。

早期肿瘤可以内镜下切除，内镜下不可切除的肿瘤行外科手术根治性切除是唯一的治疗方式，但部分患者会出现术后复发。Lauren组织学分类是唯一与腹膜复发和远处复发相关的重要因素。DGC以腹膜复发最常见（37%），其次是远处复发（32%）、局部复发（22%）和多处病灶复发（9%）。除手术治疗之外，DGC患者仍需进行化疗、放疗、靶向治疗等系统性治疗。

进展期DGC的分子靶向治疗

对于不可切除或合并远处转移、未接受系统性治疗的胃癌患者，首选一线治疗方案，HER2+患者可使用曲妥珠单抗联合化疗。但在现实数据中，一线治疗应用曲妥珠单抗联合铂类及氟嘧啶类药物和（或）紫杉醇类药物化疗，IGC患者比DGC患者有更大的治疗获益，且HER2+患者更常见于肠型胃癌患者，DGC患者缺少相关分子靶向药物

除CDH1基因突变外，RHOA基因在DGC中突变频率也较高，25.3%的DGC患者发生RHOA体细胞突变。RHOA通过编码Rho的GTP酶参与细胞分裂和细胞迁移。针对Rho GTP酶，已经研制出一种特异性抑制剂Y16，可以有效地抑制RHOA突变，抑制乳腺癌细胞生长。同时RHOA突变被证明可促进FAK的激活和表达，几种小分子FAK抑制剂在临床前模型中发现可减少肿瘤生长和转移，并对患者毒副作用较小，RHOA基因突变相关的治疗仍需要更多相关的临床试验。

TCGA相关研究发现15%的患者中CLDN18-ARHGAP26或CLDN18-ARHGAP6融合，这种突变主要在基因稳定（GS）亚型中发生。几乎所有CLDN18-ARHGAP26/6融合的肿瘤均有CLDN18.2的表达。在胃癌中，大约40%的胃癌患者组织CLDN18.2免疫组化呈阳性。Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是第一种针对该靶点开发的药物。在MONO试验中运用zolbetuximab对CLDN18.2表达阳性（≥50%）患者进行治疗，发现患者耐受性较好，客观缓解率（objective response rate，ORR）为14%。在FAST试验中将一线化疗联合zolbetuximab进行治疗，CLDN18.2阳性（>40%）胃癌患者无进展生存期（PFS）（HR=0.44，95%CI：0.29～0.67, P

75%）晚期胃癌患者的疗效，正在进行之中。

FGFR突变会导致其信号通路异常激活，促进肿瘤发生发展。FGFF2扩增主要富含于TCGA的GS分子亚型或亚洲癌症研究组织（ACRG）的MSS/EMT亚型中。Bemarituzumab（FPA144）是首个针对FGFR2-Ⅲb亚型的人源化单克隆抗体。在一项随机、双盲的Ⅱ期临床试验FIGHT中，对FGFR2b阳性胃癌患者进行bemarituzumab与一线改良化疗方案mFOLFOX6联合治疗，最终bemarituzumab治疗组OS 延长，OS中位数为19.2个月，安慰剂治疗组OS 中位数为13.5个月。另外，一些靶点抑制剂如MET 抑制剂已经在临床试验研究中。但METGastric试验中，患者MET基因扩增强度评价为2+/3+的亚组中未观察到明显临床疗效，已提前停止实验，另一项临床试验RILOMET-1也得到相同的结果。

目前基于DGC独特的分子特征，已经开发了许多分子靶向药物，但是疗效并不明确，仍需要在DGC患者中进行更多的临床研究。

DGC的免疫治疗

目前免疫检查点抑制剂已成为一种新兴的治疗方式。胃癌晚期一线治疗推荐PD-L1综合阳性评分≥5分的患者使用化疗联合PD-1抑制剂免疫治疗。DGC患者主要归类于TCGA的GS亚组，与微卫星不稳定（MSI）和 EB病毒（EBV）感染肿瘤相比，GS 亚型肿瘤PD-L1表达较低，易出现肿瘤免疫耐受和逃避。DGC的肿瘤微环境中，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和肿瘤内CD8+ T细胞的功能被抑制。因此DGC是一种低TIL和低PD-L1表达的“冷肿瘤”，免疫治疗反应不佳，临床试验也证明了相同观点。Ⅱ期临床试验Keynote-059中应用pembrolizumab治疗晚期胃癌患者，ORR为11.6%，持续缓解时间（DOR）为8.4个月。在亚组分析中，研究者基于Lauren分类方法进行分析，发现相比于IGC患者（HR=0.66，95%CI：0.40～1.11），DGC患者疗效较差（HR=0.88，95%CI：0.54～1.45）。

由于DGC独特的分子特征，相比于IGC患者，DGC患者在手术治疗、常规化疗、靶向治疗以及免疫治疗中疗效均较差。目前临床应用的TNM分期不足以预测DGC患者的预后，指导治疗方案。对于DGC患者，需要更加准确的分类方式为其挑选治疗方案。

弥漫型胃癌治疗策略

随着测序技术的快速进步，可将DGC分为不同亚型，更准确地描述疾病特征及治疗反应。将DGC患者分为与分子特征、临床结果、治疗反应相关的亚型，从而进行精准治疗

对DGC患者进行分类可更准确地描述疾病特征及治疗反应，将DGC患者分为与分子特征、临床结果、治疗反应相关的亚型，从而进行精准治疗。

由于DGC独特的发病机制以及分子特征，基于转录组学、蛋白组学、代谢组学以及免疫微环境建立多维度的DGC分子分型系统，不仅可以确定肿瘤具有哪些突变，同时可以推测肿瘤微环境不同时间的动态变化，从而给予不同治疗，是DGC未来精准治疗的方向。

引用本文：

孙孟婷, 王斌. 弥漫型胃癌的治疗探索[J]. 中国肿瘤临床, 2023, 50(6): 302-308. doi: 10.12354/j.issn.1000-8179.2023.20221126

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