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众所周知，肝细胞癌、肝癌的发生与 Wnt 信号通路的异常激活有关。然而，到目前为止，其根本机制尚未被完全理解。

在本月《癌症研究》杂志上发表的一项研究中，大阪大学的研究人员确定了 Wnt 靶基因 GREB1 及其作用机制，该基因在肝癌的发展中至关重要。

为了研究异常 Wnt 信号传导导致肝癌发展的机制，研究小组开发了一种新方法来识别不同癌症类型中受 Wnt 通路信号传导影响的基因。这导致 GREB1 被鉴定为肝癌的特定靶基因。人们已经知道 GREB1 与激素依赖性乳腺癌和前列腺癌有关，但这是第一次证明它与成人肝癌(一种激素非依赖性癌症)有关。

随后的分析揭示了 GREB1 激活导致癌症发展的途径。一般来说，细胞要么增殖和分裂，要么分化成特殊的细胞类型。然而，在肝癌中，已知 Wnt 信号传导参与癌细胞的增殖，同时也维持其分化状态。这个矛盾此前一直没有得到解决。

“我们现在已经证明，一种名为 HNF4α 的蛋白质在与 GREB1 合作时会改变其功能，”第一作者 Shinji Matsumoto 解释道。“当 Wnt 信号传导异常激活时，这会导致肿瘤生长。因此，GREB1 负责整合分化和增殖的冲突细胞状态。”HNF4α已知可维持细胞分化，并被认为是一种肿瘤抑制蛋白，因此它可以改变功能以促进肿瘤形成的发现具有重要意义。

研究小组继续查看在线公开的大规模癌症数据集，发现肝癌样本中 GREB1 表达和 Wnt 信号激活相关。他们还证明，使用一种称为“反义寡核苷酸”(抑制特定基因的小核酸分子)的技术抑制 GREB1 表达，显示出抗癌作用。“通过对肝癌小鼠模型施用 GREB1反义寡核苷酸，我们不仅可以看到 GREB1 表达水平降低，而且还可以抑制肿瘤的发展，”资深作者 Akira Kikuchi 解释道。

这项非常重要的研究拓宽了我们对基因表达如何随着癌症发展而变化的认识，并揭示了未来肝癌新疗法的潜力。这也可以解释为什么免疫检查点抑制剂(一种常见的癌症疗法)对 Wnt 信号异常的肝癌效果较差。

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